臺大醫院皮膚部主治醫師朱家瑜

每週五上午的特別門診時間,候診區裏總是坐滿了許多患有異位性皮膚炎的小孩,當然也會有許多神情焦慮、滿臉疲憊的家長。今天,坐在診間裡面的是一對年輕的夫妻,雙方看起來都具有高學歷,事業也似乎很成功,無奈的是他們的小兒子卻患有嚴重的異位性皮膚炎。我詳細地詢問了發病病史,做了皮膚檢查之後,習慣性地詢問這對夫妻:「家族中有沒有其他人有氣喘、過敏性鼻炎或類似的皮膚炎的情形?」

只見先生毫不猶豫地指著太太說:
「妳看,我說是妳害的妳就不相信,妳們家的人都鼻子過敏,一定是妳把基因遺傳給兒子的!」
被指責的太太一臉無辜地說:
「我又不是故意的,我也不希望這樣呀!而且我們的老大怎麼沒事,我姊姊的三個小孩也都沒過敏啊!」
到底為什麼會得異位性皮膚炎呢?相信許多家中有過敏兒的家人都有同樣的疑問。

其實我們說異位性皮膚炎是一種「體質性」的疾病,而不是真正的遺傳疾病,就是因為在統計上雖然的確有家族遺傳上的傾向,然而它的發病卻不像一般的遺傳疾病有著規律的模式和顯著必然的關係,所以小孩有異位性皮膚炎的家長們其實不用太自責,因為在台灣有異位性體質的人保守估計約佔人口的15-20%,其實是一種相當常見的遺傳體質,更何況也不是每個有這種體質的人都一定會發病。

目前認為異位性皮膚炎的致病機轉相當複雜,包括基因上具有易感性(susceptibility)、過敏免疫功能的失調、週遭環境的影響、生化代謝上的異常與皮膚障壁功能的缺陷等等因素,「天時地利人和」的情形下最後才導致異位性皮膚炎的發生。

一、基因上的異常

雖然我們常說過敏性鼻炎、氣喘和異位性皮膚炎都同樣是過敏性體質的疾病,也常常在家族成員中伴隨出現,然而流行病學研究卻發現:雙親患有異位性皮膚炎的小孩得到異位性皮膚炎的機會,要比雙親患有氣喘或過敏性鼻炎的人來得高,由此可見,異位性皮膚炎似乎有一特定的發病基因。截至目前為止,曾被報告與異位性皮膚炎發病有關的染色體位置包括:1q21、3q21、5q31-33、16q12、17q11、17q25等等。其中,1q21這個區域帶有70個以上與表皮分化密切相關的基因,其中最重要的是絲聚蛋白 (filaggrin) 這個基因。絲聚白和皮膚的障蔽功能是否完整有非常密切的關係,如果絲聚蛋白出現失能突變,往往會導致魚鱗癬或嚴重皮膚乾燥,而且會有更高的異位性皮膚炎罹患率。其他基因突變像是SPINK5,也被發現和異位性皮膚炎有關。5q31-33這個區域包含了許多第二型輔助T細胞 (Th2細胞) 之細胞激素 (cytokines) 的基因,如介白素 (interleukin; IL) 3、4、5、13,而目前已知異位性皮膚炎與Th2 反應有極密切的關係。16q12則是界白素 (IL) 4的α次單位基因所在位置;17q11是趨化激素(chemokines)RANTES的促進子所在位置 (promoter region),此處的基因突變與異位性皮膚炎的發病有關;3q21則是CD80與CD86的基因位置。較令人好奇的是,1q21與17q25則是與另一種皮膚角化疾病――乾癬有關的基因位置,此一關聯性也暗示著異位性皮膚炎並不只是身體免疫體質異常而已,而是皮膚本身原先在分化上就有些許的不正常。

二、免疫上的異常

大家都知道,異位性皮膚炎是一種免疫性的疾病,大約在70-80%的病人血液中可測得E型免疫球蛋白 (IgE) 上升的情形,同時也有許多人血中的嗜伊紅性血球數量升高 (eosinophilia),因此有些醫師會告訴病人目前的「過敏指數」是多少,指的就是這些指標,然而筆者要強調的是,並非每個病患都會有這些現象,這些所謂「過敏指數」正常並不能排除異位性皮膚炎的可能。

免疫學研究也發現,異位性皮膚炎的病人血液中具有較高比例的過敏原特異T細胞,而這些T細胞會製造IL-4、IL-5與IL-13,但只有製造少量的丙型干擾素 (interferonγ),此一免疫功能上的異常會導致病人較易產生IgE。此外這些細胞激素也會誘發VCAM-1表現增加,使得嗜伊紅性血球浸潤到皮膚發炎處。

在異位性皮膚炎急性發炎的病灶中,會出現表皮水腫的情形,活化的T細胞大量浸潤至真皮層中,同時一些抗原表現細胞如蘭格罕細胞 (Langerhans cells) 或是樹突狀細胞 (dendritic cells) 也會表現IgE分子;至於慢性發炎的病灶表皮則會出現表皮增生,以及表現IgE分子的蘭格罕細胞與樹突狀細胞增加的現象。這些蘭格罕細胞具有IgE的高親和力受體,在過敏原呈現給Th2細胞時扮演重要的腳色。以上這些因素都會促使過敏發炎細胞浸潤至皮膚、引起皮膚的發炎。目前一般認為,異位性皮膚炎急性發炎時的病灶中,Th2、Th22與Th17的細胞激素也會上升,其中Th2、Th22的細胞激素則會抑制表皮角質細胞分化基因 (例如絲聚蛋白、loricrin、involucrin),進而導致表皮障蔽功能受損。

至於細胞激素的表現方面,病灶皮膚的浸潤細胞具有較高之IL-4、IL-5與IL-13的mRNA表現量,慢性期時這些會表現IL-4與IL-13 mRNA的細胞則顯著降低,反而是表現IL-5、GM-CSF、IL-12與丙型干擾素的細胞顯著上升。近年來有關趨化激素的研究也發現CD4T細胞的趨化激素IL-16在急性期的異位性皮膚炎病灶中要比慢性期病灶來得多,此外如RANTES、MCP4、eotaxin等趨化激素在異位性皮膚炎病灶中也都會顯著增加,因而造成帶有受體CCR3之嗜伊紅性血球與Th2淋巴球趨化移動至皮膚中。

三、週遭環境的影響

食物似乎是國人最關切的問題,初次來到診間的家長幾乎一定會問:「平常有什麼要忌口的?」根據國外的研究顯示:有將近30-40%的中重度異位性皮膚炎病患自覺有因為食物而引發皮疹的情形,一般而言,在嬰幼兒時期比較容易有這種情形,這些嬰幼兒如果進行食物過敏原測試 (如皮膚立即反應測試或血清特異性IgE測試) 也比較容易發現有對蛋、牛奶、花生、大豆等食物過敏的反應。然而值得注意的是,這種臨床上對某些食物不耐的現象常會隨年齡長大而改善,因此筆者常常遇到有些病患抽血檢查有某些特定的食物過敏IgE,但實際吃這些食物卻未發生不適反應,像這樣的情形其實不用嚴格限制食物的攝取。

空氣中的過敏原也是大家關注的焦點,研究發現不論是經呼吸道或經皮膚接觸到這些空氣中常見的過敏原 (如塵螨、貓毛、狗毛、黴菌等),在先前已經致敏化 (sensitised) 的病人身上都可以引發皮膚炎的發生,血清中對這些空氣中過敏原有特異反應之IgE濃度也和異位性皮膚炎的嚴重度有密切相關。再者,如果能用很嚴謹的方法確實地減少環境中的塵螨量,也的確被證實能改善異位性皮膚炎的病情。

在大於90%的異位性皮膚炎病灶中可發現金黃色葡萄球菌菌落量上升的情形,臨床上也早就發現:在伴有繼發性細菌感染的異位性皮膚炎病患上同時使用抗生素藥膏加類固醇藥膏,治療效果要比指單獨使用類固醇藥膏來得好。金黃色葡萄球菌可藉由分泌超級抗原 (superantigens) 而刺激活化T細胞與巨嗜細胞,進而加重或維持皮膚的發炎反應,分析病患血液中的CLA+T細胞可發現這些會跑到皮膚的T細胞受到超級抗原的刺激而活化,而且許多異位性皮膚炎的患者血液中具有針對金黃色葡萄球菌的IgE,如果讓病患的正常皮膚接觸到這些超級抗原也會引發新的皮膚炎病灶。

四、生化代謝上的異常

一些生化代謝上的研究則顯示:異位性皮膚炎病患的單核白血球具有較高的cAMP-PDE酵素活性,此一生化特性可以導致IgE與IL-4的合成增加,也會使IL-10與前列腺素 (prostaglandin) E2的分泌增加,導致丙型干擾素的製造下降,最近已有使用cAMP-PDE抑制劑來治療異位性皮膚炎的研究報告。

五、皮膚障壁功能的異常

以上大致將AD的歷史起源、流行病學、臨床表現與診斷標準做一初淺的介紹,大家可以發現:其實AD的臨床表現千變萬化,醫師在診斷時並不是靠抽血檢驗過敏指數或驗出有過敏原來決定病人是否有異位性皮膚炎,相反的必須要依據病人的臨床病史與各種皮膚症狀來加以綜合判斷。

從皮膚的角度出發,異位性皮膚炎可能不僅僅是免疫功能的異常,因為許多研究發現:這些病患的皮膚障壁功能有顯著的異常,包括經皮水分散失度 (TEWL) 明顯上升、角質層含水量減少與皮膚天然油脂含量下降,這樣的現象即使是在病患的正常皮膚也很顯著,因此顯然不是因為皮膚發炎所造成。最近的皮膚科研究發現,異位性皮膚炎病患的正常皮膚中各種神經醯胺 (ceramides) 都大量減少,如果給予補充含神經醯胺為主的乳液便可有效改善皮膚炎的病情。這樣的研究成果也讓皮膚醫學界修正傳統上認為異位性皮膚炎是「由內而外」、由於體內免疫體質異常而引發皮膚炎的觀念,加入所謂「由外而內」即先天上的皮膚代謝與保護功能異常,使得許多過敏原極易經由皮膚吸收致敏,進而引發一系列免疫反應的觀念。

    藉由醫學的不斷進步,我們對於異位性皮膚炎的致病機轉也有了更多的認識,而隨著我們對於這些致病機制的研究與瞭解越多,就能發展出更加有效、副作用更少的治療策略,以達到更好的治療成效,同時提高病友們的醫療與生活品質。

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